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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

广西德保：以文化之韵赋能乡村振兴******

　　乡村振兴，文化为魂。近年来，德保县聚焦乡村振兴与文旅融合，把文旅融合作为实施乡村振兴战略的重要抓手，注重民族文化的挖掘与传承，下大力气打造民族文化特色品牌，深入挖掘本地传统文化，聚焦产业振兴、文化振兴、生态振兴，注重以文惠民、以文兴业、以文塑旅，加强文化和旅游人才队伍建设，优化乡村文化旅游公共服务，因地制宜发展新产业新业态，以源远流长的乡村文化，为乡村振兴提供了文化资源与精神动力，为乡村振兴赋能聚力，绘就了一幅“诗和远方”的美好画卷。

　　以文惠民

　　夯实公共文化基础助力乡村振兴

　　德保以人民群众需求为导向，常年开展文化进万家暨戏曲进乡村文艺巡演活动、党史学习教育“百场文艺演出大家赏”活动等群众喜闻乐见的文化活动，通过“送戏下乡”丰富群众精神文化生活。此外，依托南路壮剧、德保壮族山歌、壮族舞蹈等，创作了一批高质量且接地气的舞台艺术作品，每年下基层开展文艺演出。目前全县共有专业剧团1个、业余剧团48个，传统剧目15本，有古壮字（土俗字）抄本150本、创作剧目52本，专业剧团每年演出100多场次、业余团队每年每团演出450场左右。

　　同时，德保把公共服务嫁接到老百姓的日常生活当中，配备了文化专管员队伍，主要负责村级公共服务中心的日常管理、图书室图书管理和分类及读书活动开展、文物保护及非物质文化遗产发掘与保护等工作，着力提升公共文化服务水平。目前，全县已建成村级公共服务中心186个，服务中心各配备一名公共文化专管员，12个乡（镇）文化站均配备一名专职管理人员和一名文化协管员，确保各类文化体育活动正常开展。

　　近年来，德保加强文化志愿服务队伍建设，通过开展“三区”人才文化志愿者的招募工作，共招募文化志愿者约30人/次。同时针对各个定点服务村制定文化服务“菜单”，开展广场舞、南路壮剧培训演出、民间民俗活动等。2021年累计开展各类文化服务工作240次，服务基层群众约7000人/次。

　　同时，通过举办“文化和自然遗产日”主题展示活动，传承弘扬民族传统文化。积极开展非遗进景区、非遗进乡村等活动，丰富乡村旅游的文化内涵。目前建成德保县马骨胡艺术传习基地、南路壮剧传习基地、麦秆花篮传习基地等5个非物质文化遗产展示传承基地，自治区级非物质文化遗产保护名录达10项。

壮家妇女展示土布技艺

　　以文兴业

　　转文化资源优势为产业发展动力

　　近年来，德保县充分挖掘乡村文化底蕴，深挖源远流长的文化资源，以丰富的乡村文化资源为载体，对接产业发展、品牌培育等需要，寻求机遇、寻求产业兴旺的新路子，形成乡村特色文化产业，着力绘制生态环境美丽、生活富足、人民群众获得感提升的美好图景，助力乡村振兴。

　　在历史长河中，德保矮马一直是皇室贡品，同时德保矮马的历史与多位历史名人相连。德保以实施乡村振兴战略为契机，融合矮马文化、乡土民俗等特色文化，投资11亿元打造矮马王国项目，开发各类旅游产品及文创商品，开展亲子体验、社会实践、主题营地、户外拓展等研学旅游活动，为游客提供独特的文旅体验，培育矮马产业新的经济增长点。此外，德保矮马王国在园区内建立德保矮马博物馆，展示德保矮马的起源、历史、发展进程，重点展示德保矮马与名人的故事，体现德保矮马文化，向社会展示德保矮马，提高德保矮马品牌影响力。2020年因受疫情影响，景区游客接待以区内游客为主。景区自2020年7月正式开业运营以来共接待游客9.9万人次，收入合计630万余元。

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德保矮马马术方阵

　　以文塑旅

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　　德保县那温村按照乡村振兴总体规划，以发展乡村文化旅游为切入点，先后荣获“第三批中国少数民族特色村寨”“全国乡村治理示范点”“民族团结进步示范村”“全区农业农村休闲旅游示范点”“五星级乡村旅游景点”“广西十大最美乡村”、全国“一村一品”示范村等称号。

　　那温村注重以德养村，传承传统文明文化底蕴。注重对道德文化的挖掘，该村围绕“温”字深挖文化潜动力，概括出温毅、温俭、温信、温厚“四温”精神，打造60米那温文化墙宣传那温文化，通过开展最美脱贫户、最美致富带头人、最美婆婆、最美媳妇、最美乡贤和优秀共产党员“五美一优”评选活动，寻找“最美那温人”，用“身边好人”的榜样力量感召引领，促进那温文明和谐发展。

　　此外，那温村民俗风情丰富，山歌对唱、“二月二”龙头节、手工舂糍粑等民俗活动长期保存，那温屯草编、藤编等民俗产品小负盛名。通过新建戏台、民族文化广场、农家读书角、篮球场，绘制具有民俗风情的墙绘，借助传统节日组织群众开展跳竹竿舞、篮球比赛、垂钓比赛、舂糍粑、蒸五色糯米饭等互动性强的文娱活动，让一幅幅美丽的乡村画卷映入眼帘。具有特色的墙体绘画与民居整体颜色土黄色的外墙紧密融合，加上极具民俗特色的文娱活动，不但持续提升村庄文化氛围、文化品位，还充分展现出新时代乡村的新风貌，形成了乡村旅游助推村民增收致富、助力乡风文明的发展新气象。

　　德保冬无严寒、夏无酷暑，气候宜人，环境宜居。近年来，德保县依托得天独厚的资源禀赋和区位优势，大力实施“旅游旺县”战略，坚持把文旅产业作为主导性产业精心培育，积极融入广西全域旅游示范区创建工作大格局，文化旅游产业转型升级明显加快，旅游品牌持续提升，逐渐形成旅游业引领多行业发展新格局。县城半径10公里范围内环绕着4个国家AAAA级旅游景区、1个国家水利风景区、1个全国乡村旅游重点村。德保县还先后荣获“中国优秀生态旅游县”“中国最具魅力文化旅游百强县”“中国十佳生态休闲文化旅游县”“中国十佳最具投资潜力旅游县”“中国最具特色乡村旅游目的地”“中国气候宜居城市”“国家园林城市”“国家卫生县城”、2020年“广西避暑旅游城市”等荣誉称号。 （本文图片由德保县委宣传部提供）（莫超驿 黄小丽）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）